La causa o etiología del parkinsonismo clásico se considera como una alteración genética compleja, medio ambiental y de envejecimiento cerebral.

Solo una minoría de casos es debida a causas genéticas o medio ambientales bien definidas, mientras que una combinación de alteraciones genéticas usualmente no conocidas y factores medio ambientales se consideran como las causas en la mayoría de los casos.

Estas alteraciones impactan el desarrollo y envejecimiento cerebral.

Alteraciones genéticas con mutaciones en genes que codifican a la SNCA, Parkina, PINK1, DJ-1, LRRK2, y  ATP13A2 han dado oportunidad de entender un poco mejor el mecanismo de la degeneración neuronal dándosele especial importancia al estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y deficiente recambio proteico neuronal.

El diagnostico de Parkinson la cual es la forma más frecuente de parkinsonismo incluye alrededor del 75% de los casos, se refiere usualmente a un síndrome caracterizado por un inicio tardío, no hereditario y los estudios post mortem muestran degeneración axonal, perdida neuronal de núcleos específicos, gliosis y cuerpos de lewy en el tallo cerebral y degeneración de la sustancia nigra. El termino parkinsonismo clásico puede mostrar la triada de bradicinesia,  rigidez y tremor en reposo, con buena respuesta al tratamiento con levodopa y el desarrollo frecuente de complicaciones motoras.

La fisiopatología de la acinesia y corea involucran una disrupción del circuito motor de los ganglios básales.  Este circuito inicia en la corteza cerebral y proyecta al estriado, continuando con proyecciones del estriado al pálido, del pálido al tálamo y finalmente del tálamo a la corteza.

Una salida anormal del tálamo a la corteza frontal, especialmente a la corteza motora suplementaria, es responsable de la corea y la acinesia.

La sustancia nigra y el núcleo subtalamico son también partes importantes de este circuito. Cambios químicos o patológicos en estos núcleos generan una reducción en la salida del tálamo a la corteza y se asocian con parkinsonismo.

La mayoría de las alteraciones que afectan a las proyecciones dopaminérgicas nigroestriatales, así como la consecuencia de perdida nigroestriatal de dopamina se manifiestan como una pérdida o disminución de la entrada inhibitoria al estriado, resultando en una reducción del flujo de salida del tálamo.

Los factores locales que pueden afectar la sintomatología son el grado de pérdida de dopamina, alteraciones de las partes dorsales y ventrales de la sustancia nigra, así como alteraciones de las vías directas o indirectas del pálido y de circuitos paralelos de ganglios básales que participan en cognición y emoción.